Cell | 肾透明细胞癌的整合蛋白分子生物学研究

消化道细胞内肺癌是21世纪十大类似的肺癌症之一，其当中75%为消化道紫色细胞内肺癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并占据了消化道细胞内肺癌死亡的绝大部分。为了揭示ccRCC引发的分子结构选择性，TCGA对突变序列、密切相关突变型分组、核糖体分组透过统计分析，检验成之外多种抑肺癌突变缺陷在内的ccRCC分子结构特性。分析说明了VHL突变所致是一个普遍性接续惨案，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等突变参与的突变序列发生变化避免疾病十分困难，并与摧残性密切相关方面。这些分析表明除了分秘密组织学评核外，可以来进行分子结构特性对ccRCC患者透过档次分析，同时检验成ccRCC引发的特有突变序列特性。过去认为，ccRCC对有别于的化疗和放疗具备抵抗发挥作用，放射治疗切除是渐进的主要放射治疗伎俩。近些年，突变序列统计分析检验成一些细胞内渠道靶标，而且FDA核准了方面用药，但ccRCC患者对这些用药的反应非常有限。这提示生成步骤非常复杂，突变序列、密切相关突变型分组、核糖体分组的单独统计分析可能不足以正因如此面地检验成肺癌症的类型以确定有效的放射治疗方法有，我们需要开发新的区域性类统计分析策略。2019年10月31日，来自约翰霍普金斯所大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、弗吉尼亚大学所大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎法学院的Pei Wang和诊疗细胞质分组统计分析学会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）合作在Cell周报上发表文章Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对未放射治疗的ccRCC和配对的肺癌旁经常性分秘密组织试样透过突变序列、密切相关突变型分组、核糖体分组、细胞质分组、激酶细胞质分组学的区域性类统计分析，说明了突变序列统计分析检验成一个与突变序列依赖性方面的独特分子结构亚群；细胞质-突变序列学区域性类统计分析检验成由突变序列彻底改变所避免的细胞质紊乱，其当中之外参与硝酸激酶人体内、细胞质中文步骤和激酶波形抑制等的细胞；对当中致病细胞内浸润程度透过统计分析，描绘了四种以相同细胞内渠道为特性的致病性ccRCC亚型。分析总共收集110个未放射治疗的RCC试样及84个相配对的肺癌旁经常性分秘密组织（NAT）试样，对同一个试样透过突变序列、核糖体分组和细胞分组学统计分析。细胞分组和激酶细胞分组学统计分析分别检验成11355种细胞和42899种甲基肽，其当中7150种细胞和20976种甲基肽在所有材料都得到验证。为了确保多重图表的区域性统计分析，对110个试样透过正因如此突变序列DNA、正因如此外显子DNA和总RNADNA，其当中107个透过DNA核糖体统计分析，同时75个NAT试样透过总RNADNA。经过分秘密组织学评核和分子结构特性统计分析后，103由此可知ccRCC和80由此可知NAT试样的图表用于后续统计分析。ccRCC的突变序列学统计分析说明了线粒体很高水平的发生变化有：线粒体3p的腿很高水平缺陷（93%），线粒体5q的减低（54%）、线粒体14q的缺陷（42%）、线粒体7的减低（34%）、线粒体9的缺陷（21%）。其当中，14个ccRCC试样当中说明了成广泛的拷贝数变异（CNVs），说明突变序列的很高水平依赖性。而且档次更很高的说明了成很高水平的突变序列依赖性，这与突变序列非整倍体和很高血压不顺有关的华盛顿邮报密切相关。61%的ccRCC说明了成一种或多种易位惨案，主要引发在线粒体3q突变座和5号线粒体（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型线粒体重排t（3：2），即3p缺陷和2q减低，与t（3：5）重排相互排斥；线粒体盘上同时避免3q的减低和3p缺陷。总之，102由此可知ccRCC试样当中都说明了成3p突变座的紊乱。染色质内突变的统计分析结果说明了，85%的ccRCC当中存在VHL的紊乱，是最类似的突变；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的突变数量分别为43%、17%、18%、16%，而且突变突变和DNA核糖体统计分析说明了突变序列的失活避免mRNA和细胞的减少。对操纵子CpG群岛的核糖体透过统计分析，根据之前华盛顿邮报的CpG群岛核糖体密切相关；也（CIMP）透过分类，36由此可知CIMP+说明了成档次更很高、之前更稍早、突变序列依赖性更很高等特性。突变序列发生变化只能通过顺式发挥作用严重影响同突变座的mRNA和细胞质原子量，通过反式发挥作用严重影响其他突变座。对mRNA、细胞质和甲基肽的区域性统计分析，检验成对核糖体很高水平、中文很高水平和中文后很高水平都有严重影响的突变序列发生变化，并检验成与档次方面、肺癌与非肺癌分秘密组织在在关联隐含的突变靶标。由此可知如，与PI3K-mTOR波形方面的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3成现拷贝数变异（反式发挥作用）；多能核糖体因子YY1（反式发挥作用）引发突变。对这些突变序列发生变化透过渠道统计分析，说明了线粒体3p的缺陷避免低氧波形、细胞内周期抑制和激酶的大幅提很高，硝酸激酶、胺基酸人体内和TCA可逆的调很高有关；5q的减低避免mTORC1和MYC波形的大幅提很高，7p的减低避免细胞中文和上皮在在充质转移波形的大幅提很高；9p缺陷避免抑止因子CDKN2A缺陷，与中文接续、m TOR、MYC波形大幅提很高有关；14q缺陷避免WNT波形隐含调很高，MYC波形、N-过硝酸物词句、IFN- γ波形大幅提很高。其当中75%的CIMP+存在14q缺陷，而且CIMP+说明了成MYC波形、细胞中文大幅提很高的顺式发挥作用，并与硝酸激酶（OXPHOS）大幅提很高和渐进粘连减少有方面性。统计分析ccRCC肺癌分秘密组织和非肺癌分秘密组织的细胞隐含关联，找到ccRCC当中565个细胞调很高，255个细胞大幅提很高，其当中病原体、EMT、低氧、激酶和mTOR波形在当中大幅提很高，TCA可逆、胺基酸人体内和OXPHOS渠道调很高。激酶唯一可的细胞和m RNA 的大幅提很高具备耦合性；而OXPHOS只有细胞被调很高，其mRNA不能发生变化，表明OXPHOS的抑制引发在中文很高水平。通过甲基肽的原子量统计分析，检验成CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数当中2个排名三很高的甲基-底物惨案。与S期转到/十分困难（CDK7-MCM2）和G2/M原位（WEE1-CDK1）方面的激酶底物在大多数当中升很高；仅仅所有的都大幅提很高EGFR（MAPK的上游激素）的细胞和甲基肽隐含，而对VEGF激素如FLT和KDR则依赖性隐含。纵向统计分析所有试样当中甲基肽原子量关联，检验成几种甲基肽总共隐含网络，之外细胞内周期和血管生成两个不具体来说整染色质质分组和核糖体分组发生变化的模块。基于致病分分组的一般特性，并结合核糖体分组学、细胞质分组学的特性，只能对ccRCC透过见下文：1）CD8+炎性；2）CD8-炎性；3）VEGF致病缺失；4）人体内性致病缺失。由此可知如，CD8+炎性展现成CD8+ T细胞内浸润程度很高，致病逃避标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等突变隐含大幅提很高，14号线粒体缺陷频率较很高等特性；CD8-炎性展现成天然病原体的特性，DC和巨噬细胞内居多，细胞内和凝血级联细胞隐含减低等特性。档次是ccRCC的重要很高血压举由此可知来说，通常和之前、尺寸有关。这两项当中，参与中文、mTOR波形、EMT等渠道的突变在mRNA和细胞很高水平之外大幅提很高，其他细胞内渠道则在核糖体分组和细胞分组成现非协同性大幅提很高，如细胞内周期抑制和DNA修复的mRNA减低，而OXPHOS和N-过硝酸物词句的细胞减低。低档次的表现成激素激酶、RAS、MAPK、Notch、RAP1波形渠道等在mRNA和细胞的减低，同时大幅提很高核糖体方面步骤的细胞隐含。根据的细胞分组关联将ccRCC细分3分组：ccRCC2很高隐含天然致病和血小板；大颗粒方面的细胞，ccRCC3大幅提很高激酶、mTOR波形、低氧方面的细胞，ccRCC2和ccRCC3和较很高的档次方面，仅有ccRCC2与早期方面；ccRCC1大幅提很高持续性致病、N-过硝酸物词句、OXPHOS和胺基酸人体内方面细胞，与这两项和稍早期有关。总的来说，分析华盛顿邮报了来进行突变序列、密切相关突变型分组、核糖体分组、细胞质分组、激酶细胞质分组学等多种技术伎俩对ccRCC透过大规模细胞-突变序列学统计分析，解释了突变序列彻底改变对功能的严重影响，为从分子结构致病学本质合理选择放射治疗方案提供了依据。原始成处：Did J. Clark, Sarana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019